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2022 年 2 月 28 日，美国专利商标局（USPtO）通过抵触审查程序（Patent Interference No. 106,115）对持续数年的 crispr-Cas9 发明专利纷争做出了关于优先权（priority）的决定，来自博德研究所的华裔科学家张锋团队拥有在真核细胞中使用 CRISPR-Cas9 系统的专利。
虽然这并不代表张锋团队与诺贝尔奖得主 Emmanuelle Charpentier、Jennifer Doudna 团队（下称 “CVC 团队 “）之间的专利纷争就此终结。但这场旷日持久的拉锯也让人们看到了基因编辑工具底层专利背后蕴藏的巨大商业价值。
目前，围绕 CRISPR-Cas 技术的专利更多为欧美国家所掌握。基础科研的突破和底层专利的授权和实施则成为我国基因编辑和基因疗法产业发展的关键。
独立知识产权的基因编辑技术，将为我国未来基因编辑技术产品落地和商业化推广提供更多选择和保障。
纷争背后，基因编辑工具底层专利的巨大价值
通过抵触审查程序（Patent Interference No. 106,115），USPTO 认定，对于在真核细胞中发挥功能的 CRISPR-Cas9 系统，来自博德研究所的华裔科学家张锋团队要比 CVC 团队更早地实际实施（reduction to practice），从而在当时美国仍然生效的先发明制（first-to-invent）专利审查制度下享有优先权，维护了其在真核细胞中使用 CRISPR-Cas9 系统的专利。而 CVC 团队的同一技术方案则因为新颖性问题而不可授权，并在同日另行发出的判决中拒绝了 CVC 团队的一系列美国专利申请中涉及在真核细胞中使用 CRISPR-Cas9 系统的权利要求。
但这并不代表双方的专利战就此终局，CVC 团队仍有继续上诉的可能。
在此之前，CVC 团队也曾基于其未限定使用环境的 CRISPR-Cas9 系统权利要求向 USPTO 质疑张锋团队的在真核细胞中使用 CRISPR-Cas9 系统权利要求。USPTO（Patent Interference No. 106,048）在抵触审查程序中未考察双方的权利要求的可专利性，因为其认定这两者不存在冲突（non-interference），均可成立。这意味着，在真核细胞中使用 CRISPR-Cas9 系统需要同时获得这两家的许可，因为同时落入这两家的权利要求范围内。
也许 CVC 团队并不能接受这个结果，因此其又基于其限定在真核细胞中使用的 CRISPR-Cas9 系统权利要求再次向 USPTO 提出了这一轮抵触审查程序，USPTO 认定 CVC 团队和张锋团队在该相同权利要求上构成抵触，因此 USPTO 在该 105,115 案件中进一步审查了这两家到底谁首先发明了能够在真核细胞中切割或编辑 DNA 以影响基因表达的具有单指导 RNA 的 CRISPR-Cas9 系统，而结果正如本文首段所述。
CRISPR-Cas9 是当前全球最流行的基因编辑工具，这场旷日持久的专利争夺战因而也全球瞩目。CRISPR-Cas9 在真核细胞中应用的发明专利究竟归谁？这已经不是一场简单的 ” 官司 “。过去近 10 年间，双方围绕该知识产权展开拉锯争夺，背后无疑是不可估量的商业价值。
张锋团队和 CVC 团队争夺的 CRISPR-Cas9 在真核细胞中应用的底层专利涵盖了该技术在所有真核生物（包括各种动植物，特别是人类）中的应用。这意味着，任何商业公司想要将该技术应用于动物、植物或是人类的 DNA 编辑，都必须获得专利权人的许可，向专利权人支付专利许可费。
基于 CRISPR-Cas9 技术，Emmanuelle Charpentier 创立的基因疗法商业公司 CRISPR Therapeutics、Jennifer Doudna 创立的 Intellia Therapeutics 均于 2016 年在纳斯达克上市。截至 2022 年 3 月 20 日，CRISPR Therapeutics 和 Intellia Therapeutics 的市值分别达 52.32 亿美元、54.01 亿美元。这两家公司均有在开发基于 CRISPR-Cas9 的基因编辑药物。
打破欧美垄断，中国开发的首个自主底层专利基因编辑工具
在中国，自 2016 年 7 月四川大学华西医院率先开展全球第一例 CRISPR – Cas9 系统相关人体临床试验，将 CRISPR-Cas9 系统应用于体外敲除 T 细胞的 PD-1 基因以用于回输治疗转移性非小细胞肺癌以来，CRISPR-Cas9 系统已被国内许多公司广泛应用于各个领域。
近些年来，尽管国内科学家们对向导 RNA 和 Cas9 蛋白不断进行优化，以提高效率并降低脱靶，但始终无法绕开 CRISPR-Cas9 系统的底层专利，产品的商业化面临着底层专利 ” 卡脖子 ” 的隐患。一些科学家开始转而探寻开发更优的、能够拥有自主底层专利的基因编辑工具。
2021 年 5 月 2 日 , 辉大基因科学家团队在 Nature Methods 上在线发表了题为 Programmable RNA editing with compact CRISPR – Cas13 systems from uncultivated microbes 的研究论文。该研究通过对微生物大规模宏基因组数据进行计算分析，发现了两类新的 CRISPR-Cas13 系统—— Cas13X（也称为 Cas13e）和 Cas13Y（也称为 Cas13f）。
据悉，作为国内唯一一家拥有自主知识产权 CRISPR-Cas 基因编辑工具的企业，辉大基因已就 CRISPR-Cas13X/Y 系统及其相关衍生技术在海内外进行了全面的专利布局，并于 2022 年 1 月获得了美国专利局授予底层 CRISPR-Cas13X/Y 的系统专利。
与 CRISPR-Cas9 系统不同，CRISPR-Cas13 系统是一种 RNA 编辑工具，广泛应用于 RNA 敲低、RNA 单碱基编辑、RNA 定点修饰、RNA 活细胞示踪以及核酸检测领域。相比于传统的 RNA 干扰技术，CRISPR-Cas13 系统具有更高的效率和特异性，更好的安全性和稳定性；而相比于 CRISPR-Cas9 介导的 DNA 编辑技术，CRISPR-Cas13 系统不会对基因组 DNA 造成永久性改变，因此在疾病治疗上具有独特优势，特别是在安全性方面。
2015 年，美国国家生物技术信息中心的进化生物学家 Eugene Koonin 实验室和张锋团队合作，利用计算生物学方法在微生物宏基因组数据库中率先发现了可用于 RNA 编辑的 CRISPR-Cas13 系统，包括 Cas13a（c2c2）、Cas13b（c2c6）和 Cas13c（c2c7）蛋白，并陆续证明了这些系统在哺乳动物细胞中可对靶 RNA 进行高效敲低。2018 年，进一步发现了尺寸更小的 Cas13d 蛋白。然而，在尝试用于 RNA 编辑药物开发时，Cas13a/b/c/d 蛋白均存在体积较大，难以被包装在单个 AAV 载体中进行体内递送的问题。
而辉大基因发现的 Cas13X.1（Cas13e.1）的体积仅有 775aa，为目前最小的 Cas13 蛋白之一；目前重点应用的 Cas13Y.1（Cas13f.1）的体积也仅有 790aa。超小的尺寸很好地解决了 Cas13 体内 AAV 递送的瓶颈问题。
另外，CRISPR-Cas13X/Y 系统还具有高效性：体外 RNA 编辑效率可达 >95%，体内编辑效率也可达 >90%；高特异性：相较于既有系统靶向性更高；以及高安全性：脱靶率低，旁切效应低。应用 CRISPR-Cas13X/Y 系统有望开发出多种高效和安全的 RNA 治疗药物，为实现更多疾病的基因治疗提供了更多的可能性。
作为新型基因编辑工具，CRISPR-Cas13 展现出的应用潜力亦受到了资本市场追捧。张锋团队已将在 CRISPR-Cas13 方面的专利独家授权给其参与创立的碱基编辑公司 Beam Therapeutics。该公司于 2020 年在纳斯达克上市，目前市值也达到了 43.38 亿美元。
作为基因编辑领域的技术平台型公司，辉大基因拥有独立知识产权的基因编辑工具，以及不断迭代优化工具的能力。随着自主研发体内基因编辑管线的推进，以及广泛的对外合作，将进一步推动我国基因编辑技术产品落地和商业化推广。
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